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"The Departed" está ambientada en el sur de Boston. El Departamento de Policía de Massachussets se ve envuelto en una guerra campal para derrotar a la mayor banda de crimen organizado de la ciudad. La estrategia es terminar con el reinado del poderoso jefe de la mafia Frank Costello desde dentro.

A un joven novato, Billy Costigan, criado en el sur de Boston, se le encarga infiltrarse en la mafia dirigida por Costello. Mientras Billy intenta ganarse la confianza de Costello, otro joven poli que también ha surgido de las calles del sur, Colin Sullivan, sube rápidamente de categoría dentro de la policía del Estado. Colin, que se ha ganado un buen puesto en la unidad de Investigaciones Especiales, forma parte de un grupo de oficiales de élite cuya misión es acabar con Costello. Pero lo que sus superiores no saben es que Colin trabaja para Costello, y le mantiene un paso por delante de la policía.

Cada uno acaba totalmente consumido por su doble vida, reuniendo información sobre los planes y los planes de respuesta de la operación en la que se han metido. Pero cuando los gángsters y la policía se dan cuenta de que hay un topo entre ellos, Billy y Colin se encuentran en peligro constante de que les cojan y están expuestos al enemigo, y cada uno debe darse prisa en desvelar la identidad del otro para salvarse a sí mismo.